Investigadores descubren una nueva vía biológica vinculada a las crisis epilépticas infantiles
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Científicos del Duncan Neurological Research Institute del Texas Children's Hospital y del Baylor College of Medicine han descubierto que la epilepsia puede ser causada no solo por defectos en un solo gen, como se ha considerado tradicionalmente, sino también por combinaciones específicas de dos o más genes defectuosos. El estudio, publicado en el Journal of Clinical Investigation, podría conducir a mejoras en el diagnóstico genético y el tratamiento para muchos casos no resueltos o resistentes a los fármacos.
La epilepsia es una afección neurológica que causa convulsiones recurrentes y afecta a unos 50 millones de personas en todo el mundo, aproximadamente una de cada 130 personas. Aunque los científicos han descubierto más de mil genes que pueden causar epilepsia individualmente cuando se alteran, más de la mitad de los pacientes con una sospecha de causa genética no tienen un diagnóstico genético confirmado.
El equipo de investigación se centró en un grupo de genes asociados a las convulsiones que están implicados en la biología de la actina, una proteína presente en todas las células que forma filamentos que conectan y remodelan la estructura celular. En 2022, los investigadores encontraron por primera vez una asociación entre variantes defectuosas del gen humano TIAM1 y un trastorno neurológico con convulsiones. La proteína TIAM1 es abundante en las neuronas, donde ayuda a regular la formación de filamentos de actina.
Trabajando con la mosca de la fruta como modelo experimental, los investigadores descubrieron que las moscas con el gen defectuoso sufrían convulsiones y producían filamentos de actina defectuosos que eran más cortos y se acumulaban en grupos dentro de las neuronas. "Observamos esto en células de mosca de la fruta y humanas", explicó el Dr. Shenzhao Lu, primer autor del estudio. "Curiosamente, no todos los tipos de neuronas se ven afectados. Las neuronas excitatorias que producen el mensajero químico glutamato, llamadas neuronas glutamatérgicas, son el principal tipo de neuronas alteradas por el gen defectuoso".
Los investigadores observaron que las neuronas con defectos en los filamentos de actina no eran estructuralmente diferentes de las neuronas normales, pero estaban excesivamente activas. También descubrieron que estas neuronas tenían más mitocondrias, que eran más pequeñas y más activas, produciendo niveles más altos de especies reactivas de oxígeno.
"Demasiadas especies reactivas de oxígeno pueden provocar un aumento de la transmisión glutamatérgica y luego convulsiones", señaló Lu. "Los hallazgos apuntan a una nueva vía actina-mitocondria-glutamato que involucra genes reguladores de la actina asociados a la epilepsia".
El Dr. Hugo Bellen, autor correspondiente del estudio, explicó que "las personas con epilepsia de origen desconocido muestran más genes defectuosos de esta vía en comparación con las personas sin la afección". La investigación demostró que la combinación de dos genes defectuosos de esta vía puede causar convulsiones, y el modelado de estas combinaciones genéticas en la mosca de la fruta confirmó que muchas de ellas aumentan la susceptibilidad a las convulsiones.
El estudio también identificó posibles dianas terapéuticas. La prevención de la fragmentación mitocondrial con el fármaco Mdivi-1 suprimió significativamente las convulsiones en las moscas mutantes, y el tratamiento con un fármaco anti-especies reactivas de oxígeno llamado NACA redujo las convulsiones y suprimió el aumento de la transmisión glutamatérgica. "En conjunto, los hallazgos muestran una nueva vía biológica que puede conducir a convulsiones cuando se interrumpe y puede usarse para identificar pares de genes asociados a convulsiones para mejorar el diagnóstico", concluyó Bellen. "El nuevo mecanismo también sugiere posibles dianas terapéuticas".
© SomosTV LLC-NC / Photo: © Texas Children's
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